肿瘤微环境的免疫抑制状态和肿瘤发生发展密切相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤组织局部数量最多的一群免疫细胞，表型和功能上具有高度异质性，对肿瘤的发生发展起着重要的调控作用。
近日，我院妇产科王薇教授课题组在Angiogenesis（IF: 9.78，医学1区期刊）在线发表了题为“A novel lymphatic pattern promotes metastasis of cervical cancer in a hypoxic tumour-associated macrophage-dependent manner”的研究论文，揭示了缺氧肿瘤微环境TAMs通过形成淋巴转移小体促进宫颈癌发生高效淋巴结转移的新机制，该研究对宫颈癌转移的新型治疗策略和肿瘤生物标记物的开发具有重大价值。
研究人员从临床标本出发，对宫颈癌组织切片进行了荧光三维重建，观察到宫颈癌缺氧区域存在一种被TAMs包饶的新型淋巴管模式，并将其命名为LVEM（lymphatic vessels encapsulated by macrophages, LVEM），可见LVEM淋巴管内癌栓形成。而宫颈癌常氧区域的淋巴管周围TAMs散在分布，未形成LVEM（图1）。
▲图1 宫颈癌组织切片LVEM的荧光三维重建图
活跃的合成与分泌免疫因子的功能是TAMs影响肿瘤发生发展的重要因素。在机制方面，该课题组发现缺氧TAMs通过分泌IL-10，激活STAT3信号通路，上调转录因子Sp1的表达，使淋巴内皮细胞高表达CCL1，促进更多巨噬细胞和肿瘤细胞的募集，从而形成LVEM和促进宫颈癌发生高效淋巴结转移（图2）。
▲图2 宫颈癌缺氧微环境LVEM的形成机制图
该研究首次发现并证实宫颈癌缺氧肿瘤微环境的新型淋巴管转移模式LVEM，为提高淋巴结转移检测的敏感性和特异性奠定理论基础，对于提高宫颈癌精准分期和个体化治疗具有重要的临床和科学意义；该研究已申请国家发明专利（一种新型宫颈癌转移标记物的检测及应用，申请号/专利号：202010660492.2）。 近年来，王薇教授课题组致力于揭示调控肿瘤微环境免疫抑制状态的细胞及分子生物学机理，同时筛选和鉴定肿瘤精准治疗以及免疫治疗的新靶点。课题组围绕TAMs在宫颈癌肿瘤微环境的作用机制展开系列研究，以期为宫颈癌的靶向治疗提供新的策略。 TAMs的标记物 除了具有组织特异性外，巨噬细胞还具有很高的可塑性，能够响应微环境信号并发生表型改变。这导致了巨噬细胞具有不同的亚群，每个亚群具有不同的基因表达谱和细胞功能。因此，明确巨噬细胞功能亚群在肿瘤微环境的分子标记物，对于其组织定位及功能研究具有重要意义。 高危HPV感染状态与宫颈病变严重程度呈正相关。王薇教授课题组研究发现，随着宫颈病变的进展，高危HPV整合感染比例逐渐增加，宫颈肿瘤微环境中逐渐出现TAMs的集聚；CD163对M2型TAMs的标记更具特异性，与宫颈癌的恶性表型呈正相关。 同年，该研究《Clinical Significance of CD163+ and CD68+ Tumor-associated Macrophages in High-risk HPV-related Cervical Cancer》被选作2017 ESGO欧洲妇科肿瘤学会国际会议的Poster Presentation，课题组成员受邀赴奥地利维也纳进行了精彩的壁报展示及学术交流（图3）。
▲图3 王薇教授（右）与陈晓静博士（左）受邀参加2017 ESGO大会
TAMs募集
大多数TAMs来源于骨髓造血微环境中的循环单核细胞，常驻巨噬细胞的增殖和原位灶单核巨噬细胞的分化是TAMs的另一个主要来源。TAMs可根据肿瘤和基质细胞产生的各种微环境信号改变其功能表型，参与广泛的肿瘤浸润性炎症。
其中，TAMs动员进入肿瘤组织是恶性进展的关键事件，TAMs的募集受到肿瘤组织中TME多种因素的调节，缺氧诱导宫颈癌细胞高表达ZEB1，转录上调CCL8的表达，通过CCL8-CCR2信号轴促进TAMs的募集，该研究成果发表于Cell Death & Disease杂志。
TAMs极化
炎症环境中的巨噬细胞具有可塑性和异质性，在不同的区域微环境，巨噬细胞可以发生不同性质的活化，成为具有不同表型和功能特征的亚群。王薇教授课题组的研究明确了宫颈癌患者病变组织中缺氧状态、TAMs表型及神经纤毛蛋白1（Neuropilin1, NRP1）之间的关联性及其与宫颈癌恶性进展的相关性；证实了缺氧和肿瘤细胞在宫颈癌肿瘤微环境中促进TAMs极化的协同驱动作用，NRP1作为中枢环节参与TAMs的功能活化，该研究成果发表于Molecular Carcinogenesis杂志，被评为年度高引论文（图4），被Immunity等高水平杂志正面引用。
▲图4 2019-2020年度高引论文证书
小结与展望
王薇教授课题组对TAMs在宫颈癌肿瘤微环境的作用机制进行了系统的研究，朝着更全面了解TAMs在癌症进程中的作用迈出了重要的一步。
在上述研究的基础上，课题组在巨噬细胞研究领域新近获得了2项的国家自然科学基金面上项目及1项中国博士后科学基金面上项目的资助。
将来，王薇教授课题组期望能够利用高通量等技术手段，更深入地探究TAMs起源的多样性及可塑性的调控机制，以及探索巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的作用，寻找新的治疗靶点，以期更好地指导临床治疗，实现宫颈癌的精准医学。
广州医科大学附属第一医院陈晓静博士后为该系列研究的第一作者。感谢南方医科大学病理科梁莉教授、南方医科大学免疫教研室吴砂副教授对该系列研究的支持及宝贵意见。
招贤纳士
广州医科大学附属第一医院是广东省“登峰计划”首批单位，入选国家“疑难病症诊治能力提升工程”，成为国家呼吸医学中心主体建设单位。妇科是广东省临床重点专科，依托呼吸疾病国家重点实验室、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心等国家级平台，实验场地充足，拥有优良的科研设备，已成为华南地区具有重要影响力的妇科教学、科研、临床和成果转化的重要基地。
王薇教授课题组主要研究领域为妇科肿瘤学、分子病毒学和分子免疫学（病毒感染相关免疫），科研方向为高危人乳头瘤病毒感染相关疾病、妇科肿瘤发生发展、转移及耐药的分子机制研究。先后承担并参与包括国家自然科学基金（面上、重点项目）、卫生部临床学科重点建设、国家重点基础研究发展973计划、卫生部行业基金、教育部博士点基金、省级自然科学基金等科研项目等20余项；近年来，取得了一系列重要的原创性科研成果，其中以第一/通讯作者在Nature Genetics、Cell Death & Differentiation、Molecular therapy、Oncogene、Angiogenesis、Cancer letter、Cell Death & Disease等国际高水平学术期刊发表SCI论文30余篇，总影响因子217.495，总被引用达1000余次；获得国务院国家科技进步奖二等奖、中华医学会科技奖一等奖、教育部自然科学奖一等奖等多项奖励；并多次在国际学术会议作特邀报告，受到国际同行广泛关注和认可。
王薇教授课题组拟招聘博士后3-5名，专业方向为妇产科学、细胞生物学、肿瘤学和免疫学，有意向者可将应聘材料（包括：个人简历、学历/学位证书、近五年主要研究成果、获奖证书及其它证明相关能力的材料）发至：smugowwang@ 126.com，并注明“博士后应聘-姓名”。本招聘启事长期有效。
